中国甲状腺癌诊疗规范（2018年版）（3）

三、甲状腺癌的诊断：分类和分期

（一）甲状腺癌的组织学分类

根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的定义，甲状腺肿瘤的组织学分类主要分为：原发性上皮肿瘤、原发性非上皮肿瘤与继发性肿瘤。

甲状腺肿瘤的分类

I．原发性上皮肿瘤

A．滤泡上皮肿瘤

良性：滤泡性腺瘤。

恶性：甲状腺癌。①分化型甲状腺癌：乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、分化差癌 ；②未分化癌（ATC）。

B．C细胞肿瘤（MTC）

C．滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤

Ⅱ．原发性非上皮肿瘤

A．恶性淋巴瘤

B．肉瘤

C．其他

Ⅲ．继发性肿瘤

约95%的甲状腺肿瘤来源于甲状腺滤泡细胞，其余的多来源于C细胞（甲状腺滤泡旁细胞）。滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤十分罕见，同时含有滤泡上皮来源与C细胞来源的肿瘤细胞，其在组织来源上是否作为一种独立的甲状腺肿瘤尚有争议。甲状腺恶性淋巴瘤是最常见的甲状腺非上皮来源肿瘤，可独立发生于甲状腺，亦可为全身淋巴系统肿瘤的一部分。甲状腺肉瘤、继发性甲状腺恶性肿瘤等在临床中较少见，多为零星个案报道。

1.PTC及其亚型

PTC亚型近年来较多被关注，最常见的是经典型和滤泡亚型。经典型约占PTC 50%左右，主要形态特征是乳头结构和核型改变，核分裂象罕见，砂砾样钙化较为常见，主要位于淋巴管或间质。文献报道20%～40%的病例会出现鳞状化生。常见淋巴管侵犯，血管侵犯不常见，但也可出现。免疫表型：乳头状癌TG、TTF1、PAX8及广谱CK阳性；CK20、CT及神经内分泌标记通常阴性。滤泡亚型主要以滤泡性生长方式为主，具有经典型PTC的核型。发生率占PTC的40%左右。

PTC其他常见亚型包括弥漫硬化性、高细胞亚型和柱状细胞亚型等，一般认为预后较经典型和滤泡亚型差。

（1）弥漫硬化型：多见于年轻女性患者，双侧或单侧甲状腺腺叶弥漫性增大受累，具有自身免疫性甲状腺炎的血清学特点。形态学特点见显著硬化，大量砂砾体，慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景，肿瘤细胞巢常呈实性，伴广泛鳞状化生，容易侵犯甲状腺内淋巴管及甲状腺外组织。RET重排常见，而BARF突变罕见。约10%～15%的病例发生远处转移，最常见转移至肺。

（2）高细胞亚型：主要组成细胞的高度是宽度的2～3倍，有丰富的嗜酸性胞质，具有经典型的核型特点。高细胞区域至少占30%。常见于年龄较大患者，侵袭性比经典型强，更容易发生甲状腺外侵犯及远处转移。大多数病例有BRAF突变（60%～95%）。

（3）柱状细胞亚型：这种罕见亚型由假复层柱状细胞构成，缺乏经典型乳头状癌的核型。肿瘤细胞偶可显示核下空泡及透明胞质，类似于子宫内膜癌或肠型腺癌。免疫染色CDX2通常阳性。TTF1不同程度阳性。

（4）筛状-桑葚样亚型：这种亚型被认为是甲状腺癌的一种独特亚型，可出现在散发性病例，也可以出现在家族性腺瘤性息肉病，几乎总是发生在女性。散发性病例通常为单灶，而家族性常为多灶。肿瘤通常是包膜内病变，具有筛状、滤泡、乳头、梁状、实性及桑葚样结构等混合的生长方式。包膜/血管侵犯常见。乳头通常被覆柱状形态的细胞，缺乏腔内胶质。核并非特别透明。免疫染色TTF1常斑驳阳性。TG局灶或弱阳性。B-catenin显示特征性核阳性。

2.FTC及其亚型

FTC是甲状腺滤泡细胞来源的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌核型特征，有包膜或浸润性生长方式。发病率6%～10%。包含亚型：①滤泡癌，微小浸润型（仅包膜侵犯）；②滤泡癌，包膜内血管浸润型；③滤泡癌，广泛浸润型。FTC淋巴结转移较PTC少见而易发生远处转移。

Hürthle（嗜酸性）细胞肿瘤是一类通常有包膜的嗜酸细胞组成肿瘤，滤泡细胞来源，可归为FTC或独立成为一种类型，较为罕见。分为：Hürthle（嗜酸）细胞腺瘤和Hürthle（嗜酸）细胞癌。

具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）是一类界清或有包膜的、滤泡型生长方式的非浸润性肿瘤，肿瘤细胞具有乳头状癌核特征。

3. MTC及其亚型

MTC是甲状腺C细胞（滤泡旁细胞）来源的恶性肿瘤。发病率2%～3%，分为散发性和家族性，散发性约占全部髓样癌的70%，好发于50~60岁，家族性发病年龄轻，约占30%，是常染色体显性遗传疾病。多发性神经内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2型，包括2A、2B和家族性髓样癌，目前家族性髓样癌被认为是MEN2A的疾病谱。

血清降钙素的水平与肿瘤负荷相关，但也有<1%的病例为非分泌性的。血清CEA的检查是髓样癌随诊过程中的重要指标，尤其是在降钙素低水平时，更有意义。

髓样癌的镜下特征多样，可以与甲状腺任意恶性肿瘤相似，典型结构为实性、分叶、管状或岛状。肿瘤细胞体积变化较大，可以是圆形、多角形、浆细胞样或梭形。细胞核低-中度异型，核分裂活性相对较低。

亚型：根据细胞和结构特征分为不同类型，乳头型/假乳头型、滤泡型（管状/腺样）、梭形细胞型、巨细胞型、透明细胞型、嗜酸细胞型、黑色素型、鳞状亚型、副节瘤样型、血管肉瘤样型、小细胞型、包膜内甲状腺髓样癌等。

免疫组化指标：髓样癌可以表达：降钙素、神经内分泌标记物（CD56、突触素、嗜铬素A）、TTF-1、PAX8和CEA等。不表达TG。

4.甲状腺低分化癌和ATC

甲状腺低分化癌是显示有限的滤泡细胞分化的甲状腺滤泡性肿瘤，在形态和生物学行为上介于分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌及滤泡癌）和未分化型甲状腺癌之间。主要的组织学形态有岛状、梁状和实性，核分裂象易见，大片坏死可导致残留肿瘤细胞呈血管外皮瘤样聚集在血管周围，甲状腺低分化癌可以同时伴有不同比例的分化型癌成分，但有研究显示即使出现10%的甲状腺低分化癌成分也伴随着侵袭性行为和对预后的不良影响。甲状腺低分化癌的Ki-67指数通常在10-30%，BCL2、CyclinD1通常阳性，P53、P21和P27灶状阳性。鉴别诊断主要包括原发甲状腺髓样癌、甲状旁腺癌和转移到甲状腺的癌。

ATC是由未分化的甲状腺滤泡细胞构成的高度侵袭性恶性肿瘤。患者典型症状为迅速增大、质硬、固定的颈部包块伴广泛侵犯周围组织，大约30％~40%患者伴有远处转移如肺、骨和脑。主要的组织学形态有肉瘤样、瘤巨细胞样和上皮样，以上形态可单独或不同比例混合出现，也可以出现灶状的鳞状分化或异源性分化；通常伴有坏死、多量的核分裂象和血管侵犯。免疫组化：TTF1和TG通常阴性，PAX8大概一半病例阳性，CK可以在上皮样分化区域阳性，LCA、肌源性标记和黑色素瘤标记等主要用于排除性诊断。鉴别诊断：其他类型高度恶性肿瘤如肌源性肉瘤、恶性黑色素瘤和大细胞淋巴瘤等。非滤泡和滤泡旁细胞来源的高度恶性的甲状腺原发肿瘤一般也归为ATC范畴，例如鳞状细胞癌、肉瘤、黏液表皮样癌等。

（二）甲状腺癌的分期

1.AJCC分期

针对甲状腺癌的分期包括根据术前评估（病史、查体、辅助检查）确立的临床分期（cTNM）和根据术后病理的病理分期（pTNM），具体分期标准如下（AJCC 第8版）。

甲状腺乳头状癌、滤泡癌、低分化癌、Hürthle细胞癌和未分化癌

pTX：原发肿瘤不能评估

pT0：无肿瘤证据

pT1：肿瘤局限在甲状腺内，最大径≤2cm

T1a 肿瘤最大径≤1cm

T1b肿瘤最大径＞1cm，≤2cm

pT2：肿瘤2～4cm

pT3：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌

pT3a：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内

pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小

带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌

pT4：大体侵犯甲状腺外带状肌外

pT4a：侵犯喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织

pT4b：侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管

甲状腺髓样癌

pTX：原发肿瘤不能评估

pT0：无肿瘤证据

pT1：肿瘤局限在甲状腺内，最大径≤2cm

T1a 肿瘤最大径≤1cm

T1b肿瘤最大径＞1cm，≤2cm

pT2：肿瘤2～4cm

pT3：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内或大体侵犯甲状腺外带状肌

pT3a：肿瘤>4cm，局限于甲状腺内

pT3b：大体侵犯甲状腺外带状肌，无论肿瘤大小

带状肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲状肌、甲状舌骨肌、肩胛舌骨肌

pT4：进展期病变

pT4a：中度进展，任何大小的肿瘤，侵犯甲状腺外颈部周围器官和软组织，如喉、气管、食管、喉反神经及皮下软组织

pT4b： 重度进展，任何大小的肿瘤，侵犯椎前筋膜，或包裹颈动脉、纵隔血管

区域淋巴结：适用于所有甲状腺癌

pN0：无淋巴结转移证据

pN1：区域淋巴结转移

pN1a：转移至Ⅵ、Ⅶ区（包括气管旁、气管前、喉前/Delphian或上纵隔）淋巴结，可以为单侧或双侧。

pN1b：单侧、双侧或对侧颈淋巴结转移（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ区）淋巴结或咽后淋巴结转移。

2.甲状腺癌的预后相关因素

某种特定的肿瘤特点将影响肿瘤预后。可能最重要的因素是肿瘤的组织类型，原发肿瘤大小，局部浸润，坏死，血管浸润，BRAF突变，远处转移。

（1）组织类型

虽然典型乳头状癌患者的生存率很好，但肿瘤死亡率在特定的分化子类型之间有很大差别。分化好的肿瘤有包膜，约占乳头癌的10%，是良好预后的表现。预后不好与下面因素有关：①高细胞乳头状癌亚型，10年死亡率达25%。②柱状细胞乳头状癌亚型，增长迅速，死亡率高。③弥漫性硬化性亚型，整个甲状腺浸润。滤泡样变异性乳头状癌，特征是具有滤泡样结构、典型的乳头状细胞，在有包膜的情况下比起一般乳头状癌没有显示更坏的预后。

滤泡状癌的典型特征是有包膜的孤立肿瘤，比乳头状癌更富有侵袭性。滤泡状癌通常有微滤泡结构，由于滤泡细胞浸润至包膜或血管而诊断为癌，浸润至血管者预后比浸润包膜者更差。大多数滤泡状癌侵袭性小，一般只轻度穿破包膜而不发生血管转移，这些病变与滤泡腺癌相似，发生远处转移或致死的可能性较小。通过FNA或冰冻切片无法鉴别滤泡腺瘤和低侵袭性滤泡状甲状腺癌，只能通过永久组织切片，看到滤泡细胞浸润包膜才能确诊。高侵袭性滤泡状甲状腺癌不是很常见，又是会在手术中发现其侵袭周围组织及血管。80%的高侵袭性的滤泡状甲状腺癌发生转移，导致20%的患者在被诊断后几年内死亡。预后差与诊断时患者年龄大，肿瘤分期高，肿瘤体积大密切相关。

乳头癌与滤泡癌预后相似，如果肿瘤局限于甲状腺内，直径小于1.0cm，或微转移两者都有较好的预后。如果出现远处转移，高侵袭，则预后差。

（2）原发肿瘤大小

乳头状癌＜1cm，命名为微小癌，通常为体检发现，致死率几乎为0。

另外一些生物学行为较差小乳头癌的临床表现不同。例如，约20%的多发微小癌出现颈淋巴结转移；一些研究发现近60%的颈淋巴结转移来自多发的微小癌，这种肿瘤更可能出现远处转移。

肿瘤＜1.5cm乳头癌或滤泡癌发现远处转移可能性较小，而较大肿瘤30年内复发率为33%。＜1.5cm乳头癌或滤泡癌30年死亡率为0.4%，而较大肿瘤（>1.5cm）为7%（P<0.01）。实事上肿瘤大小与预后、死亡率呈线性关系。

（3）局部侵犯

10%的分化甲状腺癌出现局部侵犯，造成局部器官功能不全，增加死亡率。局部入侵的肿瘤局部复发是没有入侵的2倍，33%有局部入侵的患者死亡。

（4）淋巴结转移

区域淋巴转移对预后作用有争议。一些学者认为发现区域淋巴结转移不影响复发和生存率。另外一些学者认为淋巴结转移是局部复发和癌相关死亡率的高危因素之一。淋巴转移与远处转移有一定相关性，尤其是那些双侧颈淋巴结转移，或穿破淋巴结包膜，或纵隔淋巴结转移。

（5）远处转移

对于乳头状癌和滤泡型癌来说远处转移是引起致死的主要原因。10%的乳头状癌、25%的滤泡型癌会出现远处转移，近50%的病例在诊断时即有远处转移。远处转移在霍斯勒细胞癌和年龄＞40岁的患者中发现率更高（35%）。远处转移位置：在13个研究中报道的1231名出现远处转移的患者当中，肺转移（49%）、骨转移（25%）、肺和骨转移（15%）、中枢神经系统（CNS）或其他软组织转移（10%）。大病灶肺转移不浓聚¹³¹I和小结节转移在X线上可以发现，而¹³¹I不浓聚者预后差。

3.分化型甲状腺癌的复发风险分层

DTC疾病复发率风险分级系统，其根据术中病理特征如病灶残留、肿瘤大小与数目、病理亚型、包膜血管侵犯、淋巴结转移与外侵、术后刺激性Tg水平、分子病理特征等因素将患者复发风险分为低、中、高危3层（表4）。对于高危组DTC强烈建议术后行辅助治疗；中危组可行辅助治疗；低危组一般不行清甲治疗，但须行内分泌治疗。

表4   DTC复发风险分层

危险分层               临床病理特征

低危                   甲状腺乳头状癌（包括以下所有）

无区域淋巴结或远处转移

大体肿瘤无残留

肿瘤无外侵

非恶性程度高的组织学亚型

首次术后全身核素扫描未见甲状腺床外的摄碘灶

无血管侵犯

cN0或少于5个微小淋巴结转移（直径＜0.2cm）

滤泡状亚型乳头状癌，位于甲状腺内，未突破包膜；甲状腺乳头状微小癌，位于甲状腺内，单发或多发，包括BRAF^V600E突变

滤泡性甲状腺癌，位于甲状腺内，分化好，有包膜侵犯且无血管侵犯，或仅有微小血管侵犯

中危                  甲状腺周围组织的微小侵犯

术后首次核素显像有颈部病灶摄碘

恶性程度高的亚型（高细胞、柱状细胞、弥漫硬化等）

伴有血管侵犯，cN1或５个以上淋巴结转移的pN1，转移淋巴结直径小于3cm

多灶性甲状腺乳头状微小癌伴或不伴BRAF^V600E突变

高危                  明显侵犯甲状腺周围软组织

肿瘤残留

远处转移

术后血清Tg提示远处转移

pN1且转移淋巴结大于3cm

滤泡性甲状腺癌广泛浸润血管