USNEWS：所有人都适合做DNA测试吗？

By Arlene Weintraub

基因检测技术已经日渐成熟，其最直接的体现就是价格的下降。由上世纪数千美元的一次普通检测，下降到现在的几百美元即可检测到多达60种的常见致病基因状态。所以，基因检测已经开始普及为临床治疗的常规检查。当然，这是美国当前的医疗发展特征。但对于中国来说，基因检测刚刚经历了一场生与死的考验。原因很简单，就是因为价格。早期的高昂检测费用，以及相关配套的治疗方法没有跟上，导致全社会对基因检测产生了严重的误解，甚至开始恶魔化。但当肿瘤的基因靶向治疗横空出世，并且展现出无与伦比的疗效时，基因检测的优势才开始真正显现出来！但是，很多时候矫枉过正的事情会接踵而来。基因检测的普遍化及常规化是否值得还是需要深思熟虑的。下面来看看当前美国在基因检测上面的考虑与政策。

通过将基因检测纳入初级保健，不仅有可能发现疾病并及早治疗，而且有可能将疾病完全确诊并排除在外。

这篇文章是基于以下专家的报道，其中包括迈克尔·默里，MD，FACMG，FACP；大卫·莱德贝特，PHD；奥利维尔·埃莱门托，PHD；艾米·斯特姆，MS，LGC；约瑟夫·吴，PHD；斯蒂芬妮·德瓦尼，PHD；马杜里·赫格德，PHD，FACMG等专家。

在2018年的例行体检中，宾夕法尼亚州立大学的马修·法利（Matthew Farley）获得了对他的基因组进行测序的机会。作为他的健康系统盖辛格研究工作的一部分，他将了解到任何与疾病相关的基因突变都是“可操作的”，这意味着他将能够采取措施保护自己。法利当年28岁，身体健康，所以他认为自己没有什么可失去的。

然后，差不多一年后，“盖辛格的一个人打电话说，‘我们发现了一些东西’，”法利回忆道。这是BRCA2基因的突变，长期以来与乳腺癌和卵巢癌的风险增加有关，最近的研究显示与前列腺癌和胰腺癌的风险增加有关。“我曾祖母和她母亲都患有胰腺癌，”Farley说，她供职于宾夕法尼亚州立大学的在线教育部门——宾夕法尼亚州立大学世界校区。在咨询了一位基因咨询师和他的家庭医生后，法利很可能在40岁左右需要开始前列腺癌的常规筛查——比一般风险的男性要早整整10年才被建议考虑筛查。

多年来，基因检测被广泛应用于指导治疗策略，特别是在肿瘤学中，一些针对致癌突变的药物已获得食品和药物管理局的批准。但是，随着全基因组测序成本的下降，下一阶段推进精准医疗的目标是实现精准健康：通过将基因检测纳入初级保健，不仅有可能及早发现疾病并治疗，而且有可能将它们挡在发生之外。

盖辛格的Mycode研究已经招募了超过23万名患者，到目前为止，卫生系统已经完成了其中92000名患者的测序。反应如此积极，以至于该系统宣布了一个长远目标，即作为患者日常护理的一部分，向所有患者提供检测。其他探索广泛基因检测益处的机构包括纽约的威尔康奈尔医学院和耶鲁医学院。”总有一天，我们所有人的基因组都将被测序，这将推动我们的护理。耶鲁大学基因组健康中心临床操作主任迈克尔默里博士说。与此同时，消费者也在寻找越来越多的机会，从23andme和helix这样的新创企业那里寻求自己的测试，这家新创企业从4月份开始直接向消费者提供服务。

今天提供给健康人的大多数基因检测选择都是为了检测59种被美国医学遗传学和基因组学协会认为可行的基因异常。这些基因变异与大约30种疾病相关，其中一半是癌症；另三分之一与心血管疾病有关，如心律失常或早期心脏病发作和中风；而其余与囊性纤维化和法布里病（一种酶紊乱）等疾病有关。基因与可操作变异相关的患者可以采取策略来降低他们患重病的风险。例如，早期或更频繁的癌症筛查可以在肿瘤易于治疗的时候发现它们。

只有大约2%的健康人在筛选出基因突变后，最终得到了其中的任何一个可操作的治疗——这个命中率是如此之低，以致于一些专家质疑全人群的基因检测是否具有成本效益。盖辛格公司执行副总裁兼首席科学官大卫•莱德贝特（david ledbetter）表示，经过10年或更长时间的经验，他的系统将拥有足够的数据来证明成本效益，但现在改善患者健康状况的机会非常有希望，以至于在向所有人提供答案之前，请需要耐心等待。

莱德贝特说：“我们认为有足够的医学证据表明，基因检测在临床上明显是有用的。”他补充道，对于那些有遗传危险因素的患者，“这是一个具有深远影响的项目。”盖辛格预测，随着更多的疾病相关基因被发现，以及在基因治疗过程中，有可行性遗传发现的患者比例将扩大到5%至10%。越来越多的病人会自愿去了解他们的风险。

从癌症到心脏病

除了brca突变外，其他几个基因的缺陷也与癌症有关。林奇综合征是由五种基因的改变引起的，它增加了结直肠癌和其他十几种癌症的风险，包括胃癌、肝癌和胆管癌。li-fraumeni综合征是由tp53基因突变引起的，tp53基因通常被认为是抑制癌症的基因。有这种突变的人面临着患多种癌症的风险，包括白血病、脑癌和软组织肉瘤。

早期发现这些疾病是一个救命稻草是：根据美国癌症协会（american cancer society）的数据，结肠癌在扩散前被发现，其5年生存率为90%，但一旦开始转移，则降至71%。2014年的一项研究发现，BRCA1或BRCA2突变的女性选择切除卵巢，可将卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的风险降低80%。

说到心脏病，筛查可以发现没有明显症状的疾病。一些遗传突变会增加心律失常的风险，不规则的心跳会导致突发性心脏病发作。长qt综合征（longqt综合征）与多个基因突变有关，会增加晕厥、癫痫发作和猝死的风险。而患有家族性高胆固醇血症的人患心脏病的几率会增加了五倍，这种高胆固醇的遗传形式是由导致低密度脂蛋白（坏胆固醇）的基因突变引起的。

2017年，汉娜拜尔（hannah bayer）52岁的阿姨在几年前因心脏病猝死而开始担心自己，于是咨询了斯坦福大学医疗中心（stanford health care）一位专门研究遗传学的心脏病专家。“我的心脏有没有电问题，有没有任何结构性问题的迹象，就是通常所谓的冰雹玛丽，然后我被派去做基因测试，”33岁的拜尔说，他在旧金山的一家医疗保健技术公司工作。

当她得知自己有一种叫做flnc的基因突变，这种突变会导致心肌结构的改变，从而导致心肌停滞或突然完全停止。她说，拜耳公司选择插入一个自动除颤器，可以检测她的心脏是否即将停止并“启动”。该设备还收集她的心律数据，并定期将信息传输给她的医生。“这是我的保险单，”拜尔说，“我知道自己不会面临突然死亡的高风险，所以心里很平静。”她发现也有这种突变的母亲也插入了类似的装置。

随着越来越多的致病基因被发现，一些遗传学家正致力于开发“多基因风险评分”算法，该算法将根据与之相关的所有基因变体来计算患上特定疾病的危险。如果你遗传了一种与心血管疾病有关的基因变体，你就不太可能得这种病，威尔康奈尔医学院卡里尔和以色列英格兰德精密医学研究所所长奥利维尔·埃莱门托说，有些人遗传了40或50个基因变异。多基因风险评分将确定那些面临极端风险的患者。“例如，心血管疾病得分高的人可以服用降胆固醇的他汀类药物。”

基因医学的一个最新分支是“药物基因组学”，它建立在对某些基因如何影响人们对药物反应的理解上。例如，基因cyp2d6使一种肝酶参与市场上四分之一药物的代谢。有些人有额外的基因拷贝，这使得他们处理药物的速度非常快，以至于通常的剂量对他们来说可能不安全。其他人有一种基因变异，这种变异会产生一种致药物无效的酶，因此他们无法正常代谢一些药物。“这可能意味着你需要更高或更低剂量的某种药物，”盖辛格基因组医学研究所（Geisinger’sGenomicMedicineInstitute）的MycodeGenomics筛查和咨询项目联合主任艾米•斯特姆（AmySturm）说。“你可能需要完全不同的药物。”

盖辛格的ledbetter估计，随着发现更多与药物代谢相关的基因，药物基因组数据最终可能对多达90%的患者有用。

基因检测的“致命弱点”

医学界的行动是否太快，无法将基因组学纳入健康人的日常护理？这是斯坦福心血管研究所所长、斯坦福医学院心血管医学教授约瑟夫·吴博士担心的问题。通常，当患者接受不必要的基因检测时，会发现他们有“不确定或未知意义的变异”，这意味着一个基因可能是异常的，但它的功能还不清楚，与疾病风险也没有明确的联系。“这是健康患者基因检测的最大弱点。医生不能解释不确定意义的变异。如果他们只看表面价值，可能会吓跑病人。”

美国国立卫生研究院希望为扩大知识库做出贡献。为此，它于2018年在全国启动了“全美研究计划”，目标是对100万志愿者的基因组进行测序。“参与是免费的，到目前为止已经有超过19万人注册，”我们所有人的副主任斯蒂芬妮·德瓦尼说。任何人都可以在joinallofus.org注册。

德瓦尼说，该项目希望在2020年开始告知参与者，他们是否有可能在59个基因中的任何一个发生致病突变。国家卫生研究所还将向参与研究的人报告药物基因组学结果。该项目已经开始从佩戴Fitbit活动跟踪器和自愿与NIH分享数据的参与者那里收集到有关运动和睡眠习惯的数据。“我们感兴趣的是了解体力活动或睡眠如何影响健康结果，以及所有这些数据如何结合在一起。”

对于那些愿意花钱进行基因组测序的人，helix和诊断技术公司perkinelmer已经合作提供了一个名为geneprism的价值300美元的测试。与23andme的直接面向消费者的工具包不同，后者是针对某些突变的一次性测试，geneprism在一次测试中包含了所有59个可操作的基因。客户拿到结果后，可以免费咨询基因咨询师。“我们在整个过程中都握着他们的手。我们不会让他们陷入困境，”Perkinelmer基因组学副总裁兼首席科学官Madhuri Hegde说。

对盖辛格的病人马修·法利来说，与基因顾问交谈的一个好处是，这有助于他与家人交流有关他BRCA2突变的情况。他的母亲和祖父决定接受基因检测，他们也携带了突变。“对我妈妈来说，这很有意义，”法利说。她做了切除卵巢的手术，增加了乳房检查的频率。“现在她的乳房X光检查有时包括乳房磁共振成像。”他说，“这确实有益于她的医疗保健。她患卵巢癌的风险可能比普通女性高得多，现在她将能够消除这种风险。”

法利承认，他的基因组测序一开始让他感到焦虑，因为这正是他在健康方面的表现。“但是能够帮助我的家庭成员使它真正值得，”他说，“我们有很多表亲，现在我们鼓励他们也都去接受测试。”